【中國(guó)聲音】CNSNT︱解放軍總醫(yī)院劉嘉霖/陳凌團(tuán)隊(duì)鑒定并驗(yàn)證COL6A1為腫瘤電場(chǎng)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤創(chuàng)新靶點(diǎn)
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發(fā)布時(shí)間 :2024-07-31
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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是最具侵襲性的原發(fā)性惡性腦腫瘤，5年生存率僅為6.9%。盡管標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù)切除、放療和替莫唑胺化療，但過(guò)去20年來(lái)GBM治療效果未有突破性進(jìn)展，亟需探索更有效的新型療法。
撰文︱陳俊燚
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是最具侵襲性的原發(fā)性惡性腦腫瘤，5年生存率僅為6.9%。盡管標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù)切除、放療和替莫唑胺化療，但過(guò)去20年來(lái)GBM治療效果未有突破性進(jìn)展，亟需探索更有效的新型療法。腫瘤電場(chǎng)治療（Tumor electric field therapy, TEFT）是近年來(lái)納入NCCN指南的創(chuàng)新療法，利用低強(qiáng)度、中頻交變電場(chǎng)抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，TEFT的抗腫瘤機(jī)制尚未完全闡明。細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix, ECM）作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在GBM進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，TEFT可能通過(guò)影響ECM成分發(fā)揮抗腫瘤作用。研究者發(fā)現(xiàn)VI型膠原α1鏈（Collagen type VI alpha 1，COL6A1）在GBM組織中高表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。TEFT治療顯著下調(diào)了GBM組織中COL6A1的表達(dá)，提示TEFT可能通過(guò)調(diào)控COL6A1促進(jìn)腫瘤ECM重塑，抑制GBM進(jìn)展。然而，TEFT調(diào)控ECM的具體分子機(jī)制、COL6A1在GBM進(jìn)展中的具體作用及其與TEFT療效的關(guān)系仍需深入探究。深入研究TEFT對(duì)GBM細(xì)胞外基質(zhì)的影響，特別是COL6A1的調(diào)控作用，不僅有助于闡明TEFT的抗腫瘤機(jī)制，還可能為GBM治療提供新的靶點(diǎn)和策略，具有重要的科學(xué)價(jià)值和臨床意義。近日，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心劉嘉霖/陳凌團(tuán)隊(duì)在CNS Neuroscience & Therapeutics期刊發(fā)表標(biāo)題為“Identification and validation of COL6A1 as a novel target for tumor electric field therapy in glioblastoma”的研究性論文。揭示TEFT可以通過(guò)下調(diào)COL6A1的表達(dá)和抑制focal adhesion通路來(lái)重塑GBM細(xì)胞的ECM。COL6A1可以與ITGA5相互作用并激活focal adhesion通路，COL6A1可能是介導(dǎo)TEFT抗腫瘤作用的潛在治療靶點(diǎn)。1. TEFT治療導(dǎo)致GBM細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組層面的顯著改變，尤其影響細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達(dá)。如圖所示，主成分分析(PCA)和層次聚類(lèi)分析顯示TEFT處理組和對(duì)照組在轉(zhuǎn)錄組水平上有顯著差異（圖1 A, B）。差異基因富集分析發(fā)現(xiàn)（圖1 D, E），這些差異基因主要富集在細(xì)胞外基質(zhì)組織、含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)、整合素結(jié)合等詞條上，提示TEFT的抗腫瘤作用可能與GBM的細(xì)胞外基質(zhì)重塑密切相關(guān)。圖1 轉(zhuǎn)錄組分析顯示對(duì)照組和TEFT治療組之間的差異2. COL6A1是TEFT誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑的核心基因。通過(guò)對(duì)"細(xì)胞外基質(zhì)組織"通路相關(guān)的差異基因進(jìn)行生存分析和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，研究者發(fā)現(xiàn)COL6A1是該生物學(xué)過(guò)程中的關(guān)鍵樞紐基因。在TCGA和Rembrandt數(shù)據(jù)集中，COL6A1的表達(dá)水平隨著膠質(zhì)瘤WHO分級(jí)的升高而顯著上升，且高表達(dá)與GBM患者較差的總生存期相關(guān)。如圖2所示，COL6A1在GBM(WHO IV級(jí))中的表達(dá)顯著高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤。此外，免疫組化結(jié)果也證實(shí)了COL6A1蛋白在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平明顯高于正常腦組織。這些結(jié)果表明，COL6A1在GBM發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，其高表達(dá)與腫瘤惡性程度和不良預(yù)后相關(guān)。圖2 COL6A1在GBM中顯著上調(diào)，并與不良預(yù)后相關(guān)。3. TEFT顯著抑制COL6A1表達(dá)和focal adhesion通路活性。通過(guò)對(duì)TEFT治療前后的GBM患者樣本進(jìn)行免疫組化分析，研究者發(fā)現(xiàn)TEFT治療后COL6A1的表達(dá)明顯降低（圖3A）。Western blot結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，TEFT不僅能顯著降低COL6A1的蛋白水平，還能抑制focal adhesion通路關(guān)鍵分子FAK、Paxillin和AKT的磷酸化水平（圖3 B-E）。這表明COL6A1和focal adhesion通路可能參與TEFT的抗腫瘤作用。圖3 TEFT抑制了GBM患者和細(xì)胞系中COL6A1的表達(dá)。4. COL6A1通過(guò)與ITGA5相互作用調(diào)控下游信號(hào)通路。通過(guò)蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者發(fā)現(xiàn)ITGA5可能是與COL6A1結(jié)合的關(guān)鍵整合素分子（圖4 A-E）。免疫熒光實(shí)驗(yàn)表明COL6A1與ITGA51具有顯著的共定位，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)了COL6A1與ITGA5的蛋白-蛋白相互作用（圖4 F, G）。此外，敲低COL6A1表達(dá)導(dǎo)致ITGA5及其下游分子FAK、Paxillin和AKT的磷酸化水平降低，而添加外源性重組COL6A1蛋白則產(chǎn)生相反的效果（圖5）。這些結(jié)果提示，COL6A1可能通過(guò)調(diào)控ITGA5信號(hào)軸及其下游通路在GBM中發(fā)揮作用。圖4 ITGA5可能是與COL6A1結(jié)合的潛在整合素分子圖5 COL6A1調(diào)節(jié)GBM中ITGA5及其下游信號(hào)通路本研究揭示了腫瘤電場(chǎng)療法（TEFT）通過(guò)下調(diào)核心基因COL6A1重塑GBM細(xì)胞的ECM，并證實(shí)COL6A1在膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)COL6A1可能與ITGA5相互作用，并調(diào)節(jié)下游分子FAK/Paxillin/AKT的磷酸化水平，從而介導(dǎo)focal adhesion通路的活性。這些發(fā)現(xiàn)為理解TEFT的抗腫瘤機(jī)制和開(kāi)發(fā)新的GBM治療策略提供了重要見(jiàn)解。然而，研究仍存在一些局限性，如TEFT下調(diào)COL6A1的具體分子機(jī)制尚未完全闡明，缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，且未探討TEFT最佳頻率和模式對(duì)療效的影響。未來(lái)研究應(yīng)著重深入探究TEFT下調(diào)COL6A1的分子機(jī)制，利用原位異種移植模型和患者來(lái)源的原代培養(yǎng)物進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，優(yōu)化TEFT的頻率和模式，研究COL6A1與ITGA5的相互作用，開(kāi)發(fā)針對(duì)ITGA5的小分子抑制劑與TEFT聯(lián)合使用，以及進(jìn)一步研究COL6A1和ECM重塑在TEFT抗腫瘤機(jī)制中的作用。這些研究方向?qū)⒂兄谏罨瘜?duì)TEFT抗癌機(jī)制的理解，推動(dòng)其臨床應(yīng)用，并為GBM的治療帶來(lái)新的希望。原文鏈接：https://doi.org/10.1111/cns.14802
